Malignant cell steroid ovarian tumors

Abstract:

Steroid cell tumors are a group of sex cord-stromal tumors, which arise from ovarian stroma. Specialized stroma of the genital ridge is derived from sex cords of the embryonal gonads (precursors of Sertoli cells, Leydig cells, granulosa and thecal cells) characterized by hormonal production; oestrogens are produced by thecal cells and androgens by Leydig cells. Steroid cell tumors are composed entirely of cells resembling steroids secreting cells: lutein, Leydig and adrenocortical cells. The hormonal production causes typical clinical symptoms, about half of patients (56-77%) present with androgenic symptoms, virilisation and hirsutism, about 6-23% with oestrogenic symptoms and postmenopausal bleeding. The cortisol secretion in 6-10% of tumors may cause Cushing syndrome. Steroid cell tumors are rare and account for <0.1% of all ovarian neoplasms. They occur at any age, from 2 to 80 years, with the average age of 42 years. Malignant steroid cell tumors are usually accompanied by increased mitotic activity (2 and more mitoses/HPF), presence of necrosis, hemorrhages and nuclear atypia, the tumor average diameter is usually over 7 cm. Tumors are typically positive for inhibin and calretinin. The appropriate diagnosis should be established based on the correlation of clinical symptoms and detailed microscopical and immunohistochemical assessment.

 

Key words: ovary, sex-cord stromal tumor, steroid cell tumor.

*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf 
 attachment at the end of the paper. 

 

Úvod

Steroid cell tumory ovárií patria do skupiny sex cord stromálnych tumorov. Sú tvorené bunkami produkujúcimi steroidné hormóny, podobné luteínnym, Leydigovým bunkám alebo bunkám kôry nadobličky. Názov steroid cell tumory sa používa od roku 1979, kedy ich zo skupiny pôvodných lipoid cell tumorov vyčlenil Scully [1]. Nádory z týchto buniek sú relatívne zriedkavé a tvoria asi 0,1% všetkých nádorov ovária. Rozdeľujeme ich na základe ich pôvodu do dvoch podtypov, patriacich do skupiny luteínnych alebo Leydigových buniek. Tretiu, najväčšiu skupinu tvoria nádory kde pôvod nie je možné jednoznačne identifikovať (tab. 1) a predstavujú asi 60% všetkých steroid cell tumorov ovária [2].

Sekrécia rôznych steroidných hormónov vedie ku charakteristickým klinickým prejavom. Najčastejšie pozorovaná produkcia androgénov spôsobuje virilizáciu a hirsutizmus [3, 4]. Produkcia estrogénov sa podieľa na vzniku postmenopauzálneho krvácania, ktoré môže byť jediným prejavom nádoru u starších žien [5], môže ale viesť aj k vzniku predčasného vaginálneho krvácania a galaktorey u detí [6]. Zriedkavejšia je hyperkortizolémia, ktorá spôsobuje vznik Cushingovho syndrómu [7]. Nádory môžu imitovať alebo sa vyskytnúť súčasne s kongenitálnou adrenálnou hyperpláziou v mladších vekových skupinách, čo môže viesť k nesprávnemu diagnostikovaniu pacientky [8]. K častým klinických príznakom patrí aj zväčšenie a bolesti brucha. Časť nádorov však môže byť aj klinicky nemá, bez vzniku jednoznačných príznakov. Asi 25% nádorov nevykazuje zvýšenú hormonálnu produkciu [2, 4, 9, 10].

Vekový výskyt steroid cell tumorov je veľmi široký, boli pozorované u pacientiek vo veku od 2 do 80 rokov (priemerný vek výskytu je 43 rokov). Spravidla sú unilaterálne (v 6% môžu byť bilaterálne). Liečba je prevažne chirurgická [2, 9].

 

Case report

Materiál a metódy

Opisujeme v bioptickej praxi pomerne vzácny typ nádoru u 59 ročnej ženy vyplňujúci oblasť malej panvy. U pacientky bola pred piatimi rokmi vykonaná hysterektómia s obojstrannou adnexektómiou. Indikácia operácie ako i zistené histopatologické nálezy sa nepodarilo zistiť. V súčasnosti sme dostali k vyšetreniu vzorky nádoru, ktorý následne generalizoval a pacientka zomrela.

K histologickému vyšetreniu sme dostali v šiestich nádobách uložené časti nádoru (najväčšia mala rozmery 24x15x15 cm, ostatné fragmenty mali najväčší rozmer 2 až 3 cm). Vzorky boli fixované vo 4% formaldehyde. Nádorové tkanivo malo solídnu makroštruktúru, šedožltú miestami hnedú farbu s ložiskami zakrvácania.

Tkanivo bolo spracované štandardným spôsobom, po zafixovaní boli vzorky zaliate do parafínových bločkov, narezané na 3mm hrubé rezy a ofarbené hematoxylínom-eozínom a farbením retikulínových vlákien podľa Gomoriho. Časť preparátov bola rutinne spracovaná pre imunohistochémiu; 3mm hrubé rezy boli deparafinizované, rehydratované vo fosfátmi pufrovanom fyziologickom roztoku a inkubované s protilátkami na dôkaz cytokeratínov CKAE1/3, CK8/18, CK7 a CK20, vimentínu, alfa-inhibínu, EMA, kalretinínu, melan A, HMB45, CD99, S-100 proteinu, CD10, WT-1, chromogranínu A, NSE, AFP, PLAP a CD117. Rezy boli následne inkubované so sekundárnou protilátkou Envision, polymérom anti-mouse anti-rabit konjugovaným s HRP a vizualizované prostredníctvom DAB. Všetky chemikálie pochádzali od výrobcu DAKO (Glostrup, Denmark). Farbenia boli zrelizované na imunoanalyzátore BenchMark ULTRA VENTANA podľa výrobcom predpísaného protokolu.

 

Výsledky

V štandardnom farbení hematoxylínom-eozínom nachádzame stredne veľké a veľké okrúhle alebo polygonálne nádorové bunky s eozinofilnou jemne granulovanou cytoplazmou, fokálne so svetlými intracytoplazmatickými vakuolami a so zreteľnou kontúrou cytoplazmovej membrány. Jadrá sú uložené centrálne, vykazujú stredný až ťažký stupeň pleomorfie, majú nápadne zväčšené jadierko, miestami sú zachytené jadrové pseudoinklúzie. Prítomné sú početné mitózy. Reinkeho kryštály nie sú zachytené v žiadnej hodnotenej vzorke. Bunky sú usporiadané do difúzne rastúcich štruktúr, hniezd a povrazcov. Retikulínové vlákna obklopujú každú bunku. Stróma nádoru je pomerne chudobná, fibrózna, miestami edematózne presiaknutá. Ku kompletnosti extirpácie nádoru sa z daného matereiálu vzhľadom na fragmenty nedalo jednoznačne vyjadriť.

Nádorové bunky vykazujú imunohistochemickú pozitivitu na alfa-inhibín, kalretinín, CKAE1/3, vimentín, CD99 a melan A. Imunohistochemicky sú negatívne na CEA, EMA, CK8/18, CK7, CK20, CD10, chromogranin A, NSE, WT-1, S-100, AFP, hepatocyte, HMB45, CD117 a PLAP.

Makro a mikroskopický obraz a imunohistochemický profil zodpovedá malígnemu steroid cell tumoru vyrastajúceho z vaječníka, pravdepodobne ponechaného v tele pacientky pri predchádzajúcej operácii.

 

Diskusia

Ovariálne steroid cell tumory sú relatívne zriedkavé tumory patriace do skupiny sex-cord stromálnych tumorov. Nádory sú typické prevažne pomalým rastom a benígnym správaním sa. Do popredia problémov pacienta vystupujú najmä klinické prejavy súvisiace s dlhodobou hormonálnou dysbalanciou. Vzhľadom na nízku špecifickosť týchto prejavov ale môžu často zostať nepozorované [11]. Na rozdiel od prevažne benígneho správania sa stromálneho luteómu a Leydig cell tumorov, vykazujú steroid cell tumory ovárií NOS horšiu prognózu [3].

Hayes a spol. analyzovali v prospektívnej štúdii celkový malígny potenciál týchto nádorov. Ako pravdepodobne benígne opisujú tie tumory, ktoré nevykazujú známky šírenia sa do okolia v priebehu minimálne 3 rokov od operácie. Autori pozorovali malígne správanie sa nádorov u 18 z 50 pacientov. Z histopatologických nálezov korelovala s malígnym správaním sa nádoru najlepšie prítomnosť 2 a viac mitotických figúr na 10 HRF, prítomnosť nekróz v hodnotenom preparáte, rozmery nádoru väčšie ako 7 cm, krvácanie a výrazné jadrové atypie (tab 2). Okrem zachytenia  nekróz boli všetky tieto kritériá splnené aj v nami opisovanom prípade [9].

Nádory sú mikroskopicky tvorené dvomi typmi buniek s prekrývajúcimi sa črtami. Nachádzame bunky s bohatou eozinofilnou cytoplazmou resp. bunky s jemne vakuolárnou cytoplazmou [9]. Steroid cell tumory je potrebné odlíšiť o iných oxyfilných a svetlobunkových nádorov ovária. Diferenciálne diagnosticky treba vylúčiť najmä luteinizovaný thekóm, jasnobunkový karcinóm (clear cell carcinoma), hepatoidný karcinóm, adrenokortikálny karcinóm, hepatoidný yolk sack tumor, nádor z Leydigových buniek, lipid-rich Sertoli cell tumor, extenzívne luteinizovaný granulosa cell tumor, stromálny luteóm, metastatický karcinóm z renálnych buniek a oxyfilný endometrioidný karcinóm [2, 11].

Výrazná pozitivita kalretinínu a alfa inhibínu, zistená aj v našom prípade, je typickým nálezom pozorovaným vo viacerých štúdiách [11, 12]. Nami zistená expresia CD99 je v súlade s pozorovaním Jones a spol. [12], aj keď iné štúdie preukázali, že expresia nemusí byť konštantná a  nie všetky hodnotené nádory sú pozitívne pri farbení touto protilátkou [11]. Nádory často exprimujú melan A (86%), vimentín (75%) a androgénový receptor (64%). Expresia cytokeratínov je zriedkavejšia; Cam 5.2 je opisovaný v 46%, AE1/3 v 36-37%, EMA je prevažne negatívna, aj keď v niektorých prípadoch bola opísaná fokálna EMA pozitivita [5, 11-14]. Výsledky sú v súlade s našim pozorovaním.

Aj keď v súčasnosti používaná klasifikácia rozdeľuje nádory na základe ich pôvodu k luteínnym resp. Leydigovým bunkám, samotný pôvod nádorových buniek nie je úplne jasný. Molekulárno-genetické analýzy preukázali v nádoroch prítomnosť mRNA pre steroidogénne p450c11 a p450c2, čo naznačuje možnosť možnosť ich pôvodu z adrenálnych zvyškov [15]. Aj keď táto hypotéza nie je všeobecne prijímaná, zodpovedala by existencii testikulárnych nádorov z adrenálnych zvyškov (TART, testicular adrenal rest tumor) u mužov [16-18]. Disproporčný výskyt nádorov z adrenálnych zvyškov v závislosti od pohlavia môže podporovať túto hypotézu a vyžiada si ďalší výskum a objasnenie týchto nálezov v budúcnosti.

Steroid cell tumory patria medzi zriedkavé sex-cord stromálne tumory ovária. Práve ich hormonálna produkcia vedúca u pacientov k prejavom hormonálnej dysbalancie, môže byť rozhodujúca pre stanovenie správnej diagnózy. Detailné histologické spracovanie a imunohistochemické hodnotenie súčasne s posúdením klinických prejavov tumoru je kľúčové pre stanovenie stupňa malignity a odlíšenie nádoru od iných histopatologických jednotiek a má význam pri stanovení správneho terapeutického postupu.

 

Použitá literatúra

  1. Scully, R.E., Tumors of the ovary and maldeveloped gonads., in Atlas of Tumor Pathology., Hartmann, W.H. and Cowan, W.R., Editors. 1979, Armed Forces Institute of Pathology: Washington, DC, USA. p. 215–220.
  2. Young, R.H., Steroid cell tumors., in Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. Sixth Edition., Kurman, R.J., Ellenson, L.H., and Ronnett, B.M., Editors. 2011, Springer: New York. p. 826-832.
  3. Tai, Y.J., Chang, W.C., Kuo, K.T., and Sheu, B.C., Ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified, with virilization symptoms. Taiwan J Obstet Gynecol, 2014. 53(2): p. 260-2.
  4. Mizoguchi, M., Minami, S., Yamamoto, M., Tanizaki, Y., Kobayashi, A., and Ino, K., Ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified, producing testosterone. J Obstet Gynaecol Res, 2014. 40(9): p. 2081-5.
  5. Wan, J., Chen, X., and Li, X., Ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified: A rare case of postmenopausal vaginal bleeding. Oncol Lett, 2014. 8(3): p. 1187-1189.
  6. Ashraf, A., Abdul-Latif, H., Hardin, W., and Kelly, D.B., Vaginal bleeding and galactorrhea in a child with ovarian steroid cell tumor. Endocr Pract, 2005. 11(5): p. 346-9.
  7. Sworczak, K., Blaut, K., Malecha, M., and Lewczuk, A., Ectopic ACTH syndrome associated with ovarian steroid-cell tumor. J Endocrinol Invest, 2002. 25(4): p. 369-72.
  8. Yilmaz-Agladioglu, S., Savas-Erdeve, S., Boduroglu, E., Onder, A., Karaman, I., Cetinkaya, S., and Aycan, Z., A girl with steroid cell ovarian tumor misdiagnosed as non-classical congenital adrenal hyperplasia. Turk J Pediatr, 2013. 55(4): p. 443-6.
  9. Hayes, M.C. and Scully, R.E., Ovarian steroid cell tumors (not otherwise specified). A clinicopathological analysis of 63 cases. Am J Surg Pathol, 1987. 11(11): p. 835-45.
  10. Reedy, M.B., Richards, W.E., Ueland, F., Uy, K., Lee, E.Y., Bryant, C., and van Nagell, J.R., Jr., Ovarian steroid cell tumors, not otherwise specified: a case report and literature review. Gynecol Oncol, 1999. 75(2): p. 293-7.
  11. Haroon, S., Idrees, R., Fatima, S., Memon, A., and Kayani, N., Ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified: A clinicopathological and immunohistochemical experience of 12 cases. J Obstet Gynaecol Res, 2014.
  12. Jones, M.W., Harri, R., Dabbs, D.J., and Carter, G.J., Immunohistochemical profile of steroid cell tumor of the ovary: a study of 14 cases and a review of the literature. Int J Gynecol Pathol, 2010. 29(4): p. 315-20.
  13. Seidman, J.D., Abbondanzo, S.L., and Bratthauer, G.L., Lipid cell (steroid cell) tumor of the ovary: immunophenotype with analysis of potential pitfall due to endogenous biotin-like activity. Int J Gynecol Pathol, 1995. 14(4): p. 331-8.
  14. Deavers, M.T., Malpica, A., Ordonez, N.G., and Silva, E.G., Ovarian steroid cell tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin with inhibin. Int J Gynecol Pathol, 2003. 22(2): p. 162-7.
  15. Lin, C.J., Jorge, A.A., Latronico, A.C., Marui, S., Fragoso, M.C., Martin, R.M., Carvalho, F.M., Arnhold, I.J., and Mendonca, B.B., Origin of an ovarian steroid cell tumor causing isosexual pseudoprecocious puberty demonstrated by the expression of adrenal steroidogenic enzymes and adrenocorticotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(3): p. 1211-4.
  16. Zaarour, M.G., Atallah, D.M., Trak-Smayra, V.E., and Halaby, G.H., Bilateral ovary adrenal rest tumor in a congenital adrenal hyperplasia following adrenalectomy. Endocr Pract, 2014. 20(4): p. e69-74.
  17. Thomas, T.T., Ruscher, K.R., Mandavilli, S., Balarezo, F., and Finck, C.M., Ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified, associated with congenital adrenal hyperplasia: rare tumors of an endocrine disease. J Pediatr Surg, 2013. 48(6): p. E23-7.
  18. Claahsen-van der Grinten, H.L., Otten, B.J., Takahashi, S., Meuleman, E.J., Hulsbergen-van de Kaa, C., Sweep, F.C., and Hermus, A.R., Testicular adrenal rest tumors in adult males with congenital adrenal hyperplasia: evaluation of pituitary-gonadal function before and after successful testis-sparing surgery in eight patients. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(2): p. 612-5.

 

A. Skupina nádorov z luteínnych buniek

(1) Stromálny luteóm

B. Skupina nádorov z Leydigových buniek

(1) Leydig cell tumor, ne-hilózny typ

(2) Leydig cell tumor, hilózny typ (hilus cell tumor)

C. Steroid cell tumory, NOS

 

Tab. 1 Klasifikácia steroid cell tumorov

2 a viac mitotických figúr na 10 HRF 92% malígnych nádorov
nekrózy 86% malígnych nádorov
rozmer nádoru väčší ako 7 cm 78% malígnych nádorov
fokálne krvácanie 77% malígnych nádorov
jadrové atypie grade II a III 64% malígnych nádorov

 

Tab. 2 Znaky malignity steroid cell tumorov ovárií podľa Hayes a Scully [9]