*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom PDF súbore na konci štúdie.

Úvod

Diabetes mellitus so svojimi komplikáciami patrí k vážnym chronickým chorobám, ktoré zaťažujú pacientov. Jeho výskyt v populácii stále rastie. Za posledných 30 rokov pre- valencia diabetu mellitu (bez ohľadu na typ) stúpla dvojnásobne. Jeho závažnosť zdôrazňuje aj vyššia prevalenia v Slovenskej republike v porovnaní s priemerom v Európskej únii a rast počtu nových prípadov(1). Problémové sú práve komplikácie diabetu mellitu súvisiace s cievnymi zmenami, neuropatiou a celkovými zmenami metabolizmu. Vhodná diagnóza a liečba môžu zabrániť rozsiahlemu poškodeniu dolnej končatiny s vysokými nákladmi na liečbu (obrázok 1 a 2).

Diabetická noha, ako aj iné ťažko sa hojace vredy asociované s diabetom mellitom, ktoré nezriedka progredujú do gangrény, patria k častým komplikáciám zle kompenzovaného diabetu mellitu a vážnym spôsobom zdravotne zaťažujú pacienta a jeho rodinu. Môžu viesť k stratám postihnutých končatín a invalidizovať pacienta.

Vznik diabetickej nohy súvisí s kombináciou zmien vyvolaných diabetom mellitom, primárne s neuropatiou a s ňou súvisiacim vyšším rizikom vzniku drobných rán, so zmeneným mikrobiómom kože(2) so sekundárnou infekciou rán, s narušenou imunitnou reakciou organizmu a celkovým ischemickým prostredím v dôsledku arteriálnej okluzívnej choroby. Práve opakované traumy pri chôdzi spolu so zníženou citlivosťou pri neuropatii predisponujú na poranenie kože a spôsobujú úbytok a dislokáciu ochranných tukových vankúšikov. To pri nedostatočnej ochrane kože alebo nevhodnej obuvi vedie k vzniku vredov a k infekciám(3,4).

Veľmi dobre je opísaný podiel neuropatie a vaskulopatie na vzniku diabetickej nohy. Diabetická neuropatia vedie k postihnutiu motorických, senzorických aj autonómnych nervových vlákien. Často bývajú primárne postihnuté najdlhšie periférne nervy. Strata reflexu Achillovej šľachy je najskorším príznakom týchto zmien. Denervácia, resp. poškodená inervácia spôsobuje atrofiu interoseálnych svalov nohy, čo sa podieľa na anatomických zmenách klenby nohy, vzniku osteoartropatie (Charcotova noha) a deformáciách prstov. Neuropatické zmeny na chodidle sú bežné, diagnóza je často oneskorená. Kritické je aj narušenie senzorických nervových vlákien so stratou propriocepcie, zmenou schopnosti vnímania tlaku, vibrácií aj bolestivých podnetov(3,5). Metabolické zmeny pri diabete, sprevádzané hyperglykémiou a oxidačným voľnoradikálovým preťažením organizmu vedú k endotelovej dysfunkcii. Tá v kombinácii s hyperlipidémiou a so zmenami aktivácie trombocytov(6) akceleruje aterosklerotické zmeny u pacientov. Distribúcia aterosklerotického ochorenia dolných končatín u diabetikov sa líši od tej nediabetikov. Prednostne postihuje distálne artérie dolných končatín (tibiálne artérie) s menej častým postihnutím femoropopliteálneho systému. Ischemizácia nohy sa podieľa na vzniku ischemického vredu a v prípade závažných komplikácií aj gangréne(3,7,8).

Napriek adekvátnej liečbe je hojenie diabetického vredu pomerne komplikované a nie vždy úspešné. Nie vždy to možno vysvetliť pretrvávajúcou ischemizáciou, veľká skupina neuropatických diabetických vredov nezriedka progreduje aj v prípadoch, keď sú zachované dostatočné prietoky cievami a napriek adekvátnej terapii.

Hojenie je za fyziologických okolností pomerne presne definovaný konzervatívny proces. Poškodenie vedie k nekróze tkaniva a bakteriálnej kolonizácii sprevádzanej akútnym zápalom. Práve zápalová reakcia je dôležitá nielen na potlačenie bakteriálneho rastu, vedie však aj k aktivácii tvorby cytokínov, ktoré sa podieľajú na neoangiogenéze, tvorbe nových ciev a ich rekanalizácii, migrácii myofibroblastov a tvorbe väzivovej jazvy.

Celý tento dej je pod kontrolou lokálnych cytokínov a rastových faktorov, ktoré ovplyvňujú aktivitu fibroblastov, schopnosť regenerácie epitelu aj endotelových buniek (IGF1), ovplyvňujú chemotaxiu zápalových buniek, ale aj myofibrob

lastov, ich aktiváciu a diferenciáciu i zloženie extracelulárneho matrixu (TGF-b1, PDGF, zložky aktivovaného komplementu). Kontrolovaná zápalová reakcia je kľúčová pre správnu reparáciu poškodeného tkaniva, tvorbu granulačného tkaniva aj pre regeneráciu povrchového epitelu a reepitelizáciu rany (obrázok 3 až 5)(9,10).

Diabetes mellitus ovplyvňuje expresiu a aktivitu rastových faktorov. Je známe, že u pacientov s diabetom dochádza k zníženej aktivácii TGF-b1 a, naopak, zvýšenej aktivácii TGF-b3. V dôsledku toho rastie aktivita nešpecifickej zápalovej reakcie a aktivita makrofágov. Diabetes mellitus je charakteristický nápadným zápalovým fenotypom odpovede (obrázok 6)(11).

Dôležitú úlohu v týchto dejoch zohráva aj tvorba oxidu dusnatého. Kým za fyziologických okolností je NO tvorený prevažne induktívnou NO syntázou NOS2 v kontrolovanom množstve a má priamy účinok na angiogenézu a antimikrobiálnu aktivitu, u pacientov s diabetom mellitom dochádza v dôsledku nekontrolovanej zápalovej reakcie k premene NO, jeho zníženej biodostupnosti a k zvýšeniu tvorby reaktívnych voľných radikálov (obrázok 7). Zvýšená tvorba ROS inhibuje angiogenézu a spomaľuje procesy preparácie a regenerácie(12-15).

V dôsledku zníženej aktivácie TGF-β1 a zvýšenej aktivácie TGF-β3 dochádza aj k zmenám remodelácie extracelulárnej hmoty u pacientov s diabetom mellitom. Znížená produkcia kolagénu a, naopak, jeho zvýšené odbúravanie ako následok porušenej rovnováhy matrixových metaloproteináz spomaľuje tvorbu jazvy a spôsobuje zmenu jej funkčných charakteristík(16-18) (obrázok 8).

Prípadová štúdia

Prezentujeme prípadovú štúdiu 5 pacientov s diagnózou diabetes mellitus 2. typu a s diabetickou ulceráciou. U pacientov boli bioptické vzorky ulcerácie odobraté pred začiatkom liečby. Pacienti boli následne liečení štandardnými liečebnými postupmi používanými v terapii chronických vredov, a to odľahčením končatín, chirurgickým vyčistením rany a lokálnou a celkovou antibiotickou liečbou. Ako kontrolné boli analyzované vzorky ulcerácií dolných končatín u 2 pacientov s neuropatickými vredmi, bez diagnózy diabetes mellitus. Vo všetkých vybratých prípadoch sme pozorovali vaskularizované granulačné tkanivo so zmiešanou zápalovou infiltráciou. Vybraté boli prípady v podobnom štádiu hojenia, charakteristické zodpovedajúcim podielom kolagénu vo vyzrievajúcom granulačnom tkanive. V histologických vzor- kách u pacientov s diabetickou nohou bola prítomná narušená angiogenéza, charakteristická menšou denzitou ciev, a zvýšená expresia NOS2.

Záver

Diabetes mellitus je komplexná metabolická choroba majúca vplyv na regulácie procesov regenerácie a reparácie v tkanive. Diabetická noha predstavuje chorobu, ktorá vzniká v dôsledku poruchy regulácií, a to nielen v dôsledku diabetickej neuropatie a vaskulopatie, ale aj v súvislosti s narušenou mikrobiálnou kožnou flórou a porušeným procesom hojenia. Vedie k poruchám regulácie tvorby rastových faktorov spomaľujúcich rast granulačného tkaniva, jeho vyzrievania a reepitelizácie povrchového kožného krytu. Spôsobuje vznik nekontrolovaného zápalového fenotypu a uvoľňovanie enzýmov poškodzujúcich tkanivo, ako aj nekontrolovateľnú produkciu ROS. Podieľa sa na poruchách angiogenézy, zmenách neurozápalovej regulácie a poruchách tvorby a remodelácie extracelulárnej hmoty.

LITERATÚRA

1. European health for all database (HFA-DB). 2018; WHO Regional Office for Europe, Division of Information, Evidence, Research and Innovation: Copenhagen, Denmark.
2. Kajsik M, Janega Mikrobiálne spoločenstvá a ich vplyv na liečbu diabetickej nohy. Newslab 2021; 12(2): 79-82.
3. Bandyk The diabetic foot: Pathophysiology, evaluation, and treatment. Semin Vasc Surg 2018; 31(2-4): 43-48.
4. Boulton AJ, Kirsner RS, Vileikyte Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med 2004; 351(1): 48-55.
5. Trieb The Charcot foot: pathophysiology, diagnosis and classification. Bone Joint J 2016; 98-B (9): 1155-9.

6. Kaur R, Kaur M, Singh J. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strat- Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 121.
7. Shi Y, Vanhoutte Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. J Diabetes 2017; 9(5): 434-449.
8. Guzman RJ, Bian A, Shintani A, et al. Association of foot ulcer with tibial artery calcification is independent of peripheral occlusive disease in type 2 Diabetes Res Clin Pract 2013; 99(3): 281-6.
9. Bitar MS, Labbad Transforming growth factor-beta and insulin-like growth factor-I in relation to diabetes-induced impairment of wound healing. J Surg Res 1996; 61(1): 113-9.
10. Rosenberg Wound healing in the patient with diabetes mellitus. Nurs Clin North Am 1990; 25(1): 247-61.
11. El Gazaerly H, Elbardisey DM, Eltokhy HM, et Effect of transforming growth factor Beta 1 on wound healing in induced diabetic rats. Int J Health Sci (Qassim) 2013; 7(2): 160-72.
12. Tsalamandris S, Antonopoulos AS, Oikonomou E, et The Role of In- flammation in Diabetes: Current Concepts and Future Perspectives. Eur Cardiol 2019; 14(1): 50-59.
13. Honing ML, Morrison PJ, Banga JD, et Nitric oxide availability in diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1998; 14(3): 241-9.
14. Schaffer MR, Tantry U, Efron PA, et Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: a possible pathophysiologic correlation. Surgery 1997; 121(5): 513-9.
15. M PK, Cook E, Hannon J, et al. Investigative Study on Nitric Oxide Production in Human Dermal Fibroblast Cells under Normal and High Glucose Conditions. Med Sci (Basel) 2018; 6(4).
16. Spanheimer RG, Umpierrez GE, Stumpf V. Decreased collagen production in diabetic Diabetes 1988; 37(4): 371-6.
17. Black E, Vibe-Petersen J, Jorgensen LN, et Decrease of collagen deposition in wound repair in type 1 diabetes independent of glycemic control. Arch Surg 2003; 138(1): 34-40.
18. Tsioufis C, Bafakis I, Kasiakogias A, et al. The role of matrix metalloproteinases in diabetes mellitus. Curr Top Med Chem 2012; 12(10): 1159-65.