*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom PDF súbore na konci štúdie.

Úvod

Neuroendrokrinný systém človeka tvorený bunkami so spoločnými vlastnosťami buniek nervového aj endokrinné­ho systému predstavuje fascinujúcu skupinu buniek vyskytu­júcich sa difúzne v mnohých orgánoch a tkanivách s dôleži­tou regulačnou úlohou. Napriek neustálemu pokračujúcemu výskumu od čias Nikolaja Kuľčického zostávajú tieto bunky v mnohých ohľadoch záhadné a oprávnene aj v súčasnos­ti vzbudzujú pozornosť histopatológov. Sú to bunky s nejas­ným embryonálnym pôvodom, nespochybniteľným neural-li­ke fenotypom a schopnosťou na základe rôznych stimulov vylučovať peptidové hormóny do krvi s dosahom na celý or­ganizmus (endokrinná aktivita), prípadne ich hormonálna ak­tivita je limitovaná na okolie bunky (parakrinná aktivita)⁽¹⁾.

Názov buniek vychádza z pôvodnej predstavy, že tieto bun­ky pochádzajú embryologicky z neurálnej lišty. Táto predstava bola už koncom minulého storočia spochybnená a v súčas­nosti sa predpokladá, že bunky majú endodermálny pôvod. Ani táto predstava však nevysvetľuje všetky vlastnosti buniek a ponecháva priestor na rôzne úvahy poukazujúc na fakt, že napriek vedeckým pokrokom a súčasným technickým mož­nostiam zostávajú v histológii mnohé otázky nezodpovedané. Z praktického hľadiska však vzhľadom na fenotyp a funkčné vlastnosti buniek všetky klasifikácie naďalej používajú pri opi­se týchto buniek termín neuroendokrinný.

Neuroendokrinné nádory

Bunky neuroendokrinného systému sú základom vzniku neuroendokrinných nádorov. Ide o nádory, ktoré sú všeobec­ne definované ako epitelové nádory s predominantne neuroendokrinnou diferenciáciou®. Frekvencia ich výskytu koreluje s hustotou neuroendokrinných buniek v tkanivách. Vo všeobecnosti sa v súčasnosti uznáva, že všetky NET majú malígny potenciál, ktorý je však v mnohých prípadoch ťažko predpovedateľný.

Ročná incidencia výskytu neuroendokrinných nádorov predstavuje 8,4 na 100 000, avšak predpokladá sa, že ich celková incidencia je vyššia, pretože mnohé ostávajú ne- diagnostikované⁽³⁾. NET sa typicky vyskytujú v gastrointestinálnom systéme a v pľúcach, boli však opísané aj v pohlavno-močovom systéme vrátane obličiek®, prostaty⁽⁵⁾, v ováriách⁽⁶⁾, prsníku® a v ďalších orgánoch. Neuroendokrin­né nádory sa môžu klinicky prejavovať ako karcinoidový syn­dróm, ktorý vzniká v dôsledku zvýšeného vylučovania hor­mónov. Prejavuje sa vznikom záchvatovitého začervenania tváre (flush), hnačkami, bronchospazmom, môže viesť k po­škodeniu srdca. Pozorujeme ho u 8 % až 35 % pacientov a je typicky asociovaný s prítomnosťou nádorov v tenkom čreve, ale aj v časti pľúcnych tumorov®.

V súčasnosti neexistuje jednotná univerzálna klasifikácia a terminológia neuroendokrinných nádorov. Tá sa odlišuje v závislosti od lokalizácie nádoru. Historicky sa najdlhšie po­užíval termín karcinoid (karcinoid, teda podobný karcinómu). Ten prvýkrát použil Siegried Oberdorfer v roku 1907 pri opise morfologicky veľmi špecifického typu nádoru čreva pozostá­vajúceho z uniformných malých buniek. Aj keď sa v literatúre používanie tohto termínu opakovane kritizuje, zostal súčas­ťou WHO klasifikácie neuroendokrinných nádorov v pľúcach a niekedy sa nesprávne používa aj ako synonymum v bežnej komunikácii pre NET G1 v ostatných lokalizáciách⁽²⁾.

Neuroendokrinné nádory môžeme všeobecne v závislosti od gradingu zaradiť do troch skupín:

1. G1, alebo low grade, dobre diferencované neuroendokrin­né tumory;
2. G2, alebo intermediate grade, dobre diferencované neuroendokrinné tumory;
3. G3, alebo high grade, slabo diferencované neuroendokrinné karcinómy.

Kritériá na zaradenie nádoru do jednotlivých skupín sú však odlišné v závislosti od lokalizácie tumoru (tabuľka 1-3).

Podľa výskytu rozlišujeme 3 najčastejšie skupiny neuro­endokrinných nádorov, tie, ktoré vychádzajú z buniek gastrointestinálneho traktu (okrem pankreasu), z pankreasu (tiež známe ako tumory buniek ostrovčekov pankreasu) a neuroendokrinné nádory, ktoré vyrastajú z bronchopulmonálneho systému. V minulosti sa často používala aj schéma rozde­lenia nádorov podľa rôznych úsekov embryonálneho čreva na karcinoidy predného (foregut), stredného (midgut) a zad­ného (hindgut) čreva. Aj keď je táto klasifikácia v súčasnos­ti už prekonaná, poukazuje na vzťah medzi morfológiou a to­pografiou výskytu, ktorý má význam aj v súčasnosti.

Súčasná terminológia vychádza primárne z dvoch WHO klasifikácií, a to z:

1. klasifikácie gastroenteropankreatických neuroendokrin­ných nádorov z roku 2010⁽⁹⁾ (tabuľka 1)
2. klasifikácie neuroendokrinných nádorov pľúc a týmusu z roku 2015⁽¹⁰⁾ (tabuľka 1).

Problematické je aj používanie pojmov karcinóm a tumor, ktoré v literatúre často nie je jednotné. WHO odporúča vo svojich klasifikáciách používať pojem karcinóm len pre high grade neuroendokrinné nádory. Okrem čistých NET rozoznávame zmiešané tumory s neuroendokrinnými a epitelovými vlastnosťami, napr. zmiešané adenoneuroendokrinné karcinómy (MANEC), v ktorých každý komponent tvorí viac ako 30 % tumoru. Opísané sú aj dlaždicovobunkové karcinómy koexistujúce s neuroendokrinnými tumormi⁽⁹⁾. Prognóza jednotlivých skupín súvisí najmä s gradingom, ktorý závisí hlavne od proliferačnej aktivity nádoru. Tá je pod­mienená počtom mitotických figúr na 10 HRF, resp. pozitivitou imunomarkera Ki-67.

Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálne neuroendokrinné nádory predstavu­jú geneticky rôznorodú skupinu nádorov, vyrastajú z buniek, produkujúcich hormóny koordinujúce funkciu čriev a spôso­bujúce charakteristický hormonálny syndróm. V závislos­ti od hormonálnej produkcie môžu byť’ tieto nádory klinicky symptomatické „funkčné“ alebo tiché „nefunkčné“. Inciden­cia nádorov závisí od lokalizácie, najčastejšie sú pozorova­né v tenkom čreve a pankrease (39 %), apendixe (26 %) a rek­te (15 %); najmenej často postihujú hrubé črevo (5 – 7 %) a žalúdok (2 – 4 %) ⁽¹¹¹²⁾. V GIT existuje najmenej 13 typov neuroendokrinných buniek produkujúcich bioaktívne peptidy alebo amíny. Tvorba jednotlivých hormónov je často závislá od lokalizácie primárneho nádoru. Štúdie však nepreukáza­li jednoznačne prediktívnu hodnotu hladiny príslušných hor­mónov v sére v korelácii s malígnym potenciálom nádoru⁽⁸⁾.

Kým v minulosti sa nádory označovali súborne ako kar­cinoidy (WHO klasifikácia z roku 1980), súčasná klasifiká­cia z roku 2010 rozpoznáva neuroendokrinné tumory grade 1 a 2, neuroendokrinné karcinómy grade 3 a zmiešané nádory (tabuľka 1). Zaradenie tumoru do klasifikácie a jeho prog­nóza závisia od definovaných histologických vlastností, ako je veľkosti tumoru, lymfovaskulárna invázia, prerastanie do susedných orgánov, a od prítomnosti metastáz; z histopatologického hľadiska je však rozhodujúci počet mitóz a percen­to Ki-67 pozitívnych buniek (tabuľka 2)⁽⁹⁾.

Neuroendokrinné nádory pľúc a týmusu

Primárne pľúcne neuroendokrinné nádory predstavujú po­merne heterogénnu skupinu tumorov, čo môže spôsobovať problémy pri diagnostike. Nové poznatky o neuroendokrinných nádoroch pľúc viedli v predchádzajúcom období k zá­sadným zmenám pohľadu na túto skupinu pľúcnych nádorov.

Súčasná klasifikácia z roku 2015 rozlišuje viacero skupín. V klasifikácii zostal zachovaný termín karcinoid. Kým typický a atypický karcinoid patria medzi malígne nádory s nízkym a so stredným stupňom malignity (grade 1 a 2), veľkobunkový a malobunkový neuroendokrinný karcinóm sú príkladom ná­dorov s vysokým stupňom malignity. Hranica medzi typickým a atypickým karcinoidom je definovaná počtom nájdených mitóz (tabuľka 3). Odlíšenie týchto dvoch tumorov je veľmi dôležité vzhľadom na to, že predstavujú závažný prognos­tický faktor. Atypický karcinoid častejšie metastázuje, 5-ročné prežívanie je 90 % v prípadoch typického a 60 % v prípa­doch atypického karcinoidu⁽¹³⁾. Malobunkový a veľkobunkový neuroendokrinný karcinóm majú na rozdiel od nich veľmi zlú prognózu s 2-ročným prežívaním 10 % v prípade metastatickej choroby. Aj keď sú podobné biologickým správaním, ide o morfologicky, fenotypicky aj geneticky odlišné klinické jed­notky s prekrývajúcimi sa črtami. Zaujímavý je vzťah medzi nálezom nádorov a fajčením. Kým približne 40 % pacientov s karcinoidom sú nefajčiari, prakticky všetci pacienti s neuroendokrinným karcinómom sú ťažkí fajčiari⁽¹⁴⁾.

Histologické diagnostické kritériá pľúcnych neuroendokrinných nádorov sú presne definované a korelujú s klinic­kým správaním nádoru. Morfológia je síce charakteristická, najmä v prípade veľkobunkového NEC je však nutné aj imunohistochemické potvrdenie. Kľúčovým v histopatologickej diagnostike je dôkaz pozitivity markerov synaptofyzínu, chromogranínu a CD56, ktoré však v prípade high grade tumorov nemusia byť’ prítomné konštantne⁽¹³⁾.

Poďakovanie: Tento článok vznikol vďaka podpore v rámci OP Výskum a vývoj pre projekt: Dobudovanie multidisciplinárneho centra pre biomedicínsky výskum – BIOMEDIRES, ITMS 26210120041.

LITERATÚRA

1. Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest sa­ga. Mod Pathol 2011; 24(Suppl 2): S53-7.
2. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and stag­ing systems. Pancreas 2010; 39(6): 707-712.
3. Salyers WJ, Vega KJ, Munoz JC, et al. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastro­intest Oncol 2014; 6(8): 301-310.
4. Dvorackova J, Macak J, Brzula P et al. Primary neuroendocrine carci­noma of the kidney. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2013; 157(3): 257-260.
5. Li Z, Chen CJ, Wang JK, et al. Neuroendocrine differentiation of pros­tate cancer. Asian J Androl 2013; 15(3): 328-332.
6. Aslam MF, Choi C, Khulpateea N. Neuroendocrine tumour of the ova­ry. J Obstet Gynaecol 2009; 29(5): 449-451.
7. Rehman A. Primary neuroendocrine carcinoma of the breast. J Coll Physicians Surg Pak 2013; 23(4): 282-284.
8. Ardill J. Circulating markers for endocrine tumours of the gastrointes­tinal tract. Annals of Clinical Biochemistry 2008; 45.
9. Rindi G, Arnold RS, Bosman FT, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system, in WHO classifi­cation of tumors of the digestive system. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al., 2010; IARC: Lyon: 13-14.
10. Travis WD, Brambilla E, Burke AR et al. WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. WHO classification of tu­mours. 2015; Lyon: IARC: 411.
11. Tebbi CK, MD. Carcinoid Tumor. Pediatrics: General Medicine 2011; http://emedicine.medscape.com/article/986050-overview.
12. Oberg KE. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 7): vii72-80.
13. Beasley MB, Brambilla E, Chirieac LR, et al. Carcinoid tumour, in WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. Travis WD, Brambilla E, Burke AR et al., Editors. 2015; IARC: Lyon: 73-77.
14. Brambilla E, Beasley MB, Austin JHM, et al. Neuroendocrine tumors: small cell carcinoma, in WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. Travis WD, Brambilla E, Burke AR, et al., Editors. 2015; IARC: Lyon: 63-68.
15. Brambilla E, Beasley MB, Chirieac LR, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma, in WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. Travis WD, Brambilla E, Burke AR et al., Editors. 2015; IARC: Ly­on: 69-72.