*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom PDF súbore na konci štúdie.

Úvod

Tzv. karcinóm s aberantnou expresiou p63 (PKAE) je novodefinovaný typ adenokarcinómu prostaty(1-6). Kvôli expresii bazálneho markeru p63 a často aj blandnej morfológii predstavuje v prostatickej biopsii jeden z diagnostických pitfalov. Tumor sa líši od konvenčných adenokarcinómov aj biologickým správaním a jeho vydelenie ako osobitného typu je podľa nových poznatkov oprávnené(2,7). V tejto kazuistike by sme radi prezentovali prípad PKAE z našej klinickej a bioptickej praxe.

Klinický popis

Išlo o 79-ročného muža, ktorý bol vyšetrený pre slabý prúd moču, prerušované močenie a nyktúrie. V osobnej anamnéze bola resekcia žalúdka pre adenokarcinóm difúzneho typu, stage II. Fyzikálny nález bol v norme, okrem zväčšenej prostaty, ktorá však bola bez podozrenia na malignitu. Sonograficky bola prostata homogénna a mala 55 g. PSA bolo 9,2. Z toho dôvodu bola vykonaná punkčná biopsia prostaty. Po histologickej dg. PKAE sa pacient rozhodol pre aktívne sledovanie. V súčasnosti, rok po diagnóze, je pacient liečený leuprolidacetátom (Eligard) pre eleváciu PSA na 13,54 a je naplánovaná rádioterapia prostaty 6 mesiacov od začatia hormonálnej liečby.

Histologický nález

Vyšetrili sme 10 punktátov prostaty (5 z pravej a 5 z ľavej strany). V štyroch punktátoch pravej strany bola prítomná maloacinárna infiltrácia tkaniva (obrázok 1 a 2). Acíny boli dobre definované, zväčša blandného alebo nízko atypického vzhľadu, s fokálne zreteľnými nukleolmi. Cytoplazma bola stredného až malého (pseudoatrofického) objemu. Vo veľmi ojedinelých acínoch bola eozinofilná „Paneth cell-like“ zmena cytoplazmy. Mitotická aktivita bola minimálna. Inváziu perineuria a ciev sme nenašli. Presvedčivé štruktúry high-grade PIN na danej strane neboli prítomné. V jednom punktáte kontralaterálne bolo drobné ložisko high-grade PIN. V konvenčných hematoxylínovo-eozínových rezoch sme zvažovali najmä adenokarcinóm podobný atrofii, adenózu a mezonefrickú léziu.

Imunohistochemicky bol tumor prekvapivo veľmi silne pozitívny na marker bazálnych buniek p63 (DAK-p63, DAKO) (obrázok 3), pričom expresia sa viazala na všetky bunky acínov, t. j. nešlo o pozitivitu limitovanú len na bazálne uložené bunky. CK5/6 a HMW-CK (cytokeratín s vysokou molekulárnou hmotnosťou) boli bez expresie bazálnej vrstvy. HMW-CK označoval len veľmi ojedinelé luminálne bunky acínov (obrázok 4). Polovica buniek acínov bola pozitívna na alpha-methylacyl-CoA-racemázu (AMACR) (obrázok 5). Acíny boli silne pozitívne na PSA a NKX3. 1. Negatívne boli GATA3 a p53. MIB1-index bol 3 %. Kontralaterálna high-grade PIN bola konvenčná, bez expresie p63 v luminálnych bunkách. Na základe morfológie a imunohistochemických nálezov bola stanovená diagnóza PKAE.

Diskusia

Prostatický karcinóm s aberantnou expresiou p63 (PKAE) opísal v r. 2008 Osunkoya a spol.(1) a následne pribudli ďalšie pozorovania tohto nádoru(2-6). Tumor sa vyznačuje často veľmi blandnou maloacinárnou morfológiou, ktorá napodobňuje benígne maloacinárne lézie. Typická je preň silná expresia markera bazálnych buniek p63, čo môže sťažiť bioptickú diagnózu. Ide o zriedkavý typ karcinómu. V prvej publikovanej štúdii šlo o 21 prípadov, ktoré boli identifikované v súbore 8 251 konzultačných biopsií prof. Epsteina (0,25 % konzultácií)(1). Keďže na konzultáciu prichádzajú zväčša biopsie s problematickou morfológiou, predpokladá sa, že skutočný výskyt môže byť ešte nižší. Na druhej strane treba vziať do úvahy, že s častejším používaním p63 v diagnostike by, naopak, mohlo percento výskytu stúpnuť. Domnievame sa, že hlavne vyšetrenia p63 v skupine „atrophy-like“ karcinómov(8) by mohli odhaliť viac prípadov.

Histologický obraz PKAE v punkčnej biopsii tvoria acíny, solídne skupiny alebo trámce buniek. Charakteristický je pseudoatrofický pomer medzi jadrami a cytoplazmou. Jadrá obsahujú aspoň fokálne dobre zreteľné nukleoly. Opisované Gleasonove štruktúry boli od Gleason 3 po Gleason 5(1,2). V našom prípade sa morfológia podobala na dobre diferencovaný acinárny karcinóm Gleason 3 + 3, pseudoatrofickej morfológie, s ojedinelou „Paneth cell-like“ zmenou cytoplazmy. Imunohistochemicky je PKAE difúzne pozitívny na p63 (definujúci znak jednotky) a vykazuje pre karcinóm typické absencie iných markerov bazálnej vrstvy, ako je HMW-CK a CK5/6. V niektorých prípadoch môže byť HMW-CK pozitívny v časti buniek tumoru, čo sme pozorovali aj v našej biopsii. Táto expresia v našom prípade by mohla byť vysvetlená „basal cell“ diferenciáciou nádorovej bunky. Zaujímavé však je, že expresia ďalšieho bazálneho markeru CK5/6 nebola v opísaných prípadoch PKAE zistená, ako to bolo aj v našej biopsii. PLAE býva podobne ako iné prostatické karcinómy pozitívny na AMACR. V imunohistochémii PKAE je dôležitý nález nízkeho proliferačného indexu Ki-67 (MIB1-index), ktorý bol vo väčšine prípadov nižší ako 5 % a je v súlade s nižšou biologickou agresivitou tumoru. V našom prípade bol MIB1-index len 3 %.

Histologická diferenciálna diagnózu PKAE zahrňuje najmä acinárne prostatické lézie, ako je adenóza, sklerotizujúca adenóza, postatrofická hyperplázia a mezonefrická hyperplázia(9-13). Adenóza má menej atypie a nukleolov a vykazuje typickú distribúciu pozitivít bazálnych markerov(9,13). Sklerotizujíca adenóza obsahuje myoepitelovú vrstvu s expresiou S100 proteínu a aktínu(9,12,13). V atrofii a postatrofickej hyperplázii nie je nukleárna atypia a prominencia nukleolov, pričom imunohistochémia bazálnych markerov vykáže typickú expresiu a AMACR bude negatívna(9,13). Mezonefrické lézie sú negatívne na prostatické markery NKX3.1 a PSA(9-11).

Pre klinickú a prognostickú implikáciu nálezu PKAE je dôležitá jeho rozdielnosť od konvenčného karcinómu. Podľa doterajších výsledkov je PKAE biologicky menej agresívny ako konvenčné karcinómy. Nápadný je rozdiel medzi Gleasonovou štruktúrou a ukazovateľmi prognózy. Hoci Gleasonovo skóre bolo v publikovaných prípadoch priemerne 8 a viac, tumor bol v troch najvýznamnejších štúdiách limitovaný na prostatu v 100 %, 100 % a 76 % prípadov(1-3). Pre túto diskrepanciu medzi Gleasonovým skóre a biologickým správaním je navrhované, aby sa pri PKAE upustilo od Gleasonovho gradingu(2). Biologická povaha tumoru zostáva priaznivejšia i v prípadoch, keď sa okrem PKAE nájde v prostate aj kon- venčný adenokarcinóm (aj ten má obvykle nízky proliferačný index, podobne ako asociovaný PKAE)(2).

Molekulárno geneticky sa PKAE líši od konvenčného karcinómu predovšetkým absenciou TMPRSS2-ERG translokácie a expresiou GSTP1(3,6,7). Podľa Tana a spol. fenotyp PKAE je zmiešaný luminálny a bazálny, zatiaľ čo konvenčné karcinómy sú luminálne(7).

Hoci nové poznatky o PKAE sú stále limitované len na rádovo desiatky prípadov, je už teraz zrejmé, že tumor predstavuje osobitný typ prostatického adenokarcinómu. Pre klinikov i patológov je dôležitá znalosť biologických vlastností tohto novodefinovaného tumoru. V bioptickej praxi je potrebné poznať pri PKAE úskalia jeho morfologickej a najmä imunohistochemickej diagnostiky.

Poďakovanie

MUDr. Jozefovi Kurucovi z Medicytu Trenčín ďakujeme za fotodokumentáciu prípadu.

LITERATÚRA

1. Osunkoya AO, Hansel DE, Sun X, et Aberrant diffuse expression of p63 in adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy and radical prostatectomy: report of 21 cases. Am J Surg Pathol 2008; 32: 461-467.
2. Giannico GA, Ross HM, Lotan T, et al. Aberrant expression of p63 in adenocarcinoma of the prostate: a radical prostatectomy study. Am J Surg Pathol 2013; 37:1401-1406.
3. Baydar DE, Kulac I, Gurel B, et A case of prostatic adenocarcinoma with aberrant p63 expression: presentation with detailed immunohistochemical study and FISH analysis. Int J Surg Pathol 2011; 19: 131-136.
4. Leung A, Ross F, Roberts M, et Aberrant p63 expression in prostate adenocarcinoma: a potential diagnostic pitfall. Pathology. 2017; 49: S77.
5. Casimero FA, Andal JJ, So Aberrant diffuse expression of p63 in prostate adenoacrcinoma. A case report. Phillip J Pathol 2018 (March 11), on-line only: https://philippinejournalofpathology.org/index.php/PJP/ article/view/89/117
6. Wu A, Kunju Prostate cancer with aberrant diffuse p63 expression: report of a case and review of the literature and morphologic mimics. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 1179-1184.
7. Tan HL, Haffner MC, Esopi DM, et al. Prostate adenocarcinomas ab- errantly expressing p63 are molecularly distinct from usual-type prostatic Mod Pathol 2015; 28: 446-456.
8. Egan AJ, Lopez-Beltran A, Bostwick D Prostatic adenocarcinoma with atrophic features: malignancy mimicking a benign process. Am J Surg Pathol 1997; 21: 931-935.
9. Paner GP, Luthringer DJ, Amin MB. Best practice in diagnostic immunohistochemistry: prostate carcinoma and its mimics in needle core biArch Pathol Lab Med 2008; 132: 1388-1396.
10. Gikas PW, Del Buono EA, Epstein Florid hyperplasia of mesonephric remnants involving prostate and periprostatic tissue. Possible confusion with adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 1993; 17: 454-460.
11. Jones EC, Clement PB, Young Sclerosing adenosis of the prostate gland: a clinicopathological and immunohistochemical study of 11 cases. Am J Surg Pathol 1991; 15: 1171–1180.
12. Harik LR, O‘Toole Nonneoplastic lesions of the prostate and bladder. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 721-734.