Paraneoplastické neurologické syndrómy a in vitro diagnostika onkoneuronálnych protilátok

Abstrakt:

Paraneoplastický syndróm je súbor všetkých symptómov, ktoré sa objavia v dôsledku prítomnosti nádoru, ale nesúvisia priamo s jeho rastom ani so vznikom metastáz. Môže postihovať akúkoľvek časť nervového systému, nervovosvalové spojenia a svaly alebo jednotlivé bunky, napríklad gangliové bunky zadných mozgových kmeňov. Vzniká v dôsledku skríženej imunitnej reakcie medzi nádorovými bunkami a zložkami nervového systému. Prítomnosť paraneoplastického syndrómu môže byť prvým varovným signálom, ktorý sa objaví aj niekoľ ko mesiacov skôr ako primárny nádor.

Kľúčové slová: paraneoplastický syndróm, onkoneuronálne protilátky

*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom 
PDF súbore na konci štúdie.

 

Úvod

Paraneoplastické neurologické syndrómy (PNS) sú syndrómy vyvolané nepriamym pôsobením malígneho ochorenia. Vyskytujú sa asi u 1 % pacientov s nádormi, vyšší výskyt je pozorovaný pri malobunkovom karcinóme pľúc (viac ako 5 %), pri lymfómoch a myelómoch (10 %). Postihujú rôzne časti nervového systému od centrálneho nervového systému pri limbickej encefalitíde až po nervovosvalovú platničku pri myasténii gravis.

Objav protilátok proti neuronálnym antigénom exprimovaným v nádore, teda onkoneuronálnych protilátok, viedol  k potvrdeniu  hypotézy o autoimunitnej patogenéze niektorých paraneoplastických jednotiek (1). Tieto autoprotilátky sa viažu na antigény lokalizované v nervovom tkanive, čo je pravdepodobnou  príčinou vzniku neurologických porúch (2). Podľa Grausa môžeme  paraneoplastické neurologické  syndrómy rozdeliť na klasické a neklasické (tabuľka 1).

 

Laborarna diagnostika paraneoplastického syndrómu

Diagnostické  kritériá PNS, ktoré zaviedla neurologická  spoločnosť Euronetwork, definujú definitívnu a možnú diagnózu paraneoplastického syndrómu  (obrázok 1). V ich odlíšení zohráva významnú  úlohu in vitro dia- gnostika onkoneuronálnych  protilátok v sére alebo mozgovomiechovom moku pacienta.

 

In vitro testy

Sérologická diagnostika neurologických ochorení s použitím vysokošpecifických a citlivých testov na detekciu onkoneuronálnych protilátok (tabuľka 2) vo veľkej miere  prispieva k stanoveniu  diagnózy. Spektrum dobre definovaných onkoneuronálnych  protilátok proti intracelulárnym antigénom zahŕňa:

–    protilátky proti Hu, Yo, Ri, amfifyzínu, CV2, PNMA1, PNMA2, recoverínu, titínu, SOX 1 v izotype IgG.

 

Interpretácia výsledkov onkoneuronálnych protilátok vo vzťahu k rozlíšeniu PNS

Klasické PNS, ak sú diagnostikované, vyžadujú intenzívne pátranie po okultnom nádore, a to aj v prípade, že nie sú paralelne prítomné onkoneuronálne  protilátky. Pri týchto klasických PNS sa karcinóm môže vyvinúť do 5 rokov od diagnózy  neurologickej  poruchy  (4). Neklasické  PNS sú asociované s nádorom iba v niektorých prípadoch. Pri liečbe karcinómov zaznamenávame signifikantné zlepšenie alebo vymiznutie PNS. V prípade neklasických syndrómov s prítomnosťou onkoneuronálnych protilátok sa karcinóm môže rozvinúť do 5 rokov.

Medzi definitívne PNS patria klasické a neklasické neurologické syndrómy, ktorých charakteristika je opísaná vyššie.

Možné PNS predstavujú skupinu klasických neurologických syndrómov, ale bez prítomnosti onkoneuronálnych  protilátok a karcinómu. Patria sem aj neklasické neurologické syndrómy s negatívnymi onkoneuronálnymi protilátkami, pričom karcinóm sa môže vyvinúť do dvoch rokov.

Je nutné dodať, že tieto autoprotilátky niekedy nekorelujú ani s aktivitou, ani so závažnosťou konkrétneho syndrómu. Diagnostické kritériá neurologických PNS preto nie sú jednoznačné a pozitivita onkoneurálnych protilátok môže, ale nemusí byť pre diagnózu vyžadovaná (5).

Podľa Nemeckej neurologickej spoločnosti je nutné autoprotilátky pri PNS vždy stanovovať najmenej dvomi metódami (6). Okrem nepriamej imunofluorescencie je nutné na konfirmáciu použiť imunoblotové
stanovenie.

 

Predanalytické informácie
Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok

 

Autoprotilátky pri neuromyelitis optica
Klinický význam
Neuromyelitis optica (NMO) postihuje optické nervy a miechu a má relapsremitujúci priebeh. Patogeneticky ide o akútny zápalový proces namierený proti astrocytom, ktorý spôsobuje demyelinizáciu a axonálne poškodenie zrakového nervu (7, 8). V diferenciálnej diagnostike je potrebné odlíšiť ho od klasickej roztrúsenej sklerózy, pretože liečba je rozdielna. Vysokošpecifickým markerom NMO je prítomnosť protilátok proti akvaporínu 4 v sére.
Akvaporín 4 je proteín, ktorý vytvára vodný kanál v centrálnom nervovom systéme, reguluje vodnú rovnováhu medzi mozgom, cerebrospinálnou tekutinou a krvou (9).
Tieto vodné kanály sú prítomné v miestach centrálneho nervového systému, ktoré sú atakované pri neuromyelitis optica, teda hlavne zrakové nervy a miecha  (2, 8).

 

Indikácie

  • Neuromyelitis optica
  • Longitudinálna extenzívna transverzná myelitída
  • Optická neuritída
  • Diferenciálna diagnostika sklerosis multiplex
  • SLE a promárny Sjögrenov syndróm s neurologickou asociáciou.

 

Predanalytické informácie

Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok

 

Autoprotilátky pri autoimunitnej encefalitíde

Klinický význam

Limbická encefalitída je zápalové ochorenie mozgu s akútnym až subakútnym rozvojom. Je charakterizovaná poruchou krátkodobej pamäti, výskytom parciálnych alebo generalizovaných epileptických záchvatov, zmenou osobnosti, úzkosťou alebo depresiou, čuchov ý- mi alebo chuťovými halucináciami, poruchami spánku a poruchou homeostatických funkcií (5). Tieto symptómy môžu mať non-para-neoplastickú alebo paraneoplastickú etiológiu asociovanú s Hu, Ma2/ Ta, CRM5/C V2 protilátkami (tabuľka 3). Autoimunitná encefalitída je asociovaná s protilátkami proti membránovým a synaptickým antigénom (tabuľka 3). Pri pozitívnom laboratórnom náleze je nutné pátrať po prítomnosti nádorov.

 

Indikácie

Limbická encefalitída Morvanov syndróm Paraneoplastická etiológia
Onkologická asociácia prítomnosti autoprotilátok

 

Predanalytické informácie

Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok

 

Dostupnosť vyšetrenia

Centrálne laboratórium Košice Centrálne laboratórium Bratislava

 

Záver

  1. Asi dve tretiny  PNS predchádzajú  diagnózu vlastného  nádoru.
    Prítomnosť onkoneuronálnych  protilátok v sére pacientov preto môže včas odhaliť prítomnosť nádoru a odporúča sa ako cielený onkologický skríningový test. Ich prítomnosť  môže byť prvým varovným signálom, ktorý sa objavuje aj niekoľko mesiacov  skôr ako primárny nádor.
  1. Ak sú prítomné  onkoneuronálne  protilátky v sére alebo v likvore, je nutné pátrať po nádore.
  2. Prítomnosť,  respektíve neprítomnosť  autoprotilátok je potrebné laboratórne potvrdiť inou metódou.

 

Literatúra

  1. Maverakis E, Goodrazi H, Wehrli LN, Ono Y, Garcia MS. The etiology of paraneoplastic au- toimmunity. Clinic Rev Allerg Immunol. 2012;42:135–14
  2. Štourač P, Ambler Z. Paraneoplastické neurologické syndromy – základní charakteristika, klasifikace, etiopatogeneze a diagnostika. Neurologie pro praxi. 2013;14(1):8–15.
  1. Graus F, Delattre JY, Antoine  JC, Dalmau  J, Giometto  B, Grisold  W, Honnorat  J, Smitt  PS, Vedeler Ch, Verschuueren JJGM, Vincent  A, Voltz R. Reccommended  diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1135 –1140.
  2. Roberts WK, Darnell RB. Neuroimmunology of the paraneoplastic neurological degenerations. Curr Opin Immunol. 2004;16:616–622.
  1. Weinshenker BG, Wingerchuk DM. Neuromyelitis optica: clinical syndrome and the NMO– IgG autoantibody marker. Curr Top Microbiol Immunol. 2008;318:343–356.
  1. Takahashi T, Fujihara K, Nakashima I, Misu T, Miyazawa I, Nakamura  M, Watanabe  S, IshiiN, Itoyama  Y. Establishment of a new sensitive assay for anti-human  aquaporin-4  antibody in neuromyelitis optica. J Exp Med. 2006;210:1365–1377.
  2. Jarius S, Wildemann B. Neuromyelitis optica. Der Nervenarz 2007;12:1365–1377.
  3. Voltz R. Marker paraneoplasticher neurologischer Erkrankungen. J Lab Med. 2004;28:431–438.
  4. Waters P, Vincent A. Detection of Anti-Aquaporin -4 Antibodies in Neuromyelitis Optica. Current Status of the Assays. The International MS Journal. 2008;15:99–105.